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诺贝尔奖潜力股“光遗传学”是怎么回事?

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诺贝尔奖潜力股“光遗传学”是怎么回事?

发布日期:2016-10-11 00:00 来源:http://www.tjk001.com 点击:

     今年的诺贝尔生理学或医学奖颁给了发现“自噬”反应的大隅良典教授,以表彰他在该领域做出的卓越贡献。先前被视为潜在获奖对象之一的”光遗传学“抱憾而归。但作为一项跨时代的发现,许多科学家认为它如同CRISPR-Cas9基因编辑系统一样,获得诺贝尔奖只是时间的问题。

       大脑看起来和它的外表大不同——是几英磅粉红偏灰色的肉,无特定形状。但近百年来神经科学的研究使我们能够放大细究大脑,看到大脑内的复杂构造。过往的研究告诉我们,大脑是由数千亿的神经元细胞组造成一个令人难以置信的复杂电路。不同于人为设计的电脑,只由相当少数的零件组成、知道它们是如何运作,因为那是我们人类所设计的而大脑是由数千种不同种类的细胞架构的,或许有数万种吧。它们各有不同的形状,是由不同的分子组成,各自连结到大脑不同的区域。会随着不同疾病状态而呈现不同的改变。

       有一类细胞,是一种相当小的丶具抑制作用的细胞,专门控制它的邻居,使大家安静下来守纪律。在精神分裂症患者脑部被发现萎缩的细胞种类之一。也就是所谓的篮状细胞。是我们正在学习了解中的数千种细胞其中之一。还有更多新种类的细胞每天不断地被发掘。这是第二个例子:这些是锥体细胞,很大的细胞,它们覆盖大脑很大一部分。它们具有兴奋性。当癫痫患者发病时,这类细胞都可能有些过度活跃。每一个脑神经细胞都像是一种巧夺天工的电子器材。它们接收上千个上游脑神经细胞传来的讯息规划整理出自己的电子讯号,然后等到讯号强过临界点后,就会把讯号传送给成千上万的下游细胞。而这个过程,只需要一毫秒左右,而且每分钟发生几千次,同部在脑中1千亿个脑细胞之间进行。只要你还活着,有思想,有感觉都是如此。

      现在有些人把电极植入大脑中刺激脑细胞来改善某些疾病的症状。的确对于像帕金森氏症病患,由耳蜗植入电极确实能够带来某种程度的缓解,降低病人的身体残碍的程度。但是电流波会导向各个方向-而且"专捡软柿子捏",传向阻碍力最小的通路,想来这也可能是这句名言的起源。电流也有可能影响到正常的电路,不只在我们想修复的不正常处。所以问题回到极精密的控制上。我们可不可能只把讯息传送到标靶区呢?

       如果这些神经元都是电气设备的话,我们须要做的只是找到某种方式,在一定距离中传送电流的变化到目的地。如果我们能使某一个细胞的电路被打开,而不要干扰到它的邻居们。这将让我们有能力去活化或催眠不同的各种细胞,进而了解它们的功能和对整体脑神经系统的贡献。同时也允许我们去执行极精密的控制,以修改脑中出了错的电路运算。那我们该怎么做呢?自然界中存有很多小分子,能够将光能转化成电能。你可以把它们想像成类太阳能电池的微小蛋白质。如果我们将这些分子安装在神经元内,那么这些神经元将可以被光驱动,而相邻的神经细胞因为不具有这些转化分子不会被活化。但是还需要一个神奇的技术配合一切才能成功。那就是怎么让光进入脑中啊!并且要做到把光导入大脑而不引起疼痛。我们运用脑中本有的互联网和其沟通能力等等功能-将光纤连接到激光,使我们能够精准的利用光束来启动细胞,让我们从临床实验前期的动物研究中知道各神经元扮演的角色。

       我们发现一种野生的藻类,它们会自动导航向光源游去,好让自身的光合作用发挥到最佳状态。它感光系统是一个光感眼点,跟我们的眼睛运作方法不同。在眼点的外膜,或者其周围,含有这些小蛋白质可以将光能转化成电能。这些分子被称为:视紫质管道(channel rhodospins)。这些蛋白质就像我之前说的跟太阳能电池的功能一样。当蓝光照射到它,它会开一个小洞,让带电粒子进入眼点。然后眼点就能产生电子信号,就像太阳能电池充电的道理一样。因此,我们需要做的就是把这些分子,想办法安装在神经元中。而且因为它是一种蛋白质,而有关的DNA可以从藻类中被拆解出所以我们要做的就是采取这段DNA,利用基因治疗的运输工具,像是病毒,携带进脑神经元中。刚巧那几年基因治疗正蓬勃发展,多种不同的病毒都可被利用。我们发现原来这非常简单容易。在2004年夏天的一个早上,是我们第一次尝试这个实验,而且一举成功。我们把DNA送进神经元中,神经元则利用它自己本有的蛋白质制造装置编造出许多小感光蛋白质,很快的整个神经元细胞都布满了这种蛋白质,就像在屋顶上安装太阳能电池板一样。不用多久,我们就有个能被光活化的神经元。这是非常有价值的发现。

       其中一个关键的技巧是必须要准确地将感光DNA传送到某些特定脑神经元中的,而不是它们的左邻右舍们。而我们可以这样做:我们可以调整变换病毒让病毒只去袭击某些特定的神经元。当然也可以利用其他生物基因工程的技术来获得可被光活化细胞。这个领域现在被称为光遗传学(optogenetics)。举个例子来说,你可以这样做,你可以在一个复杂的网络系统中,使用一种病毒去输送基因到特定的一类细胞内,即使是在高密度的细胞社区里也能达成。然后用光去照射整个细胞社区,而只有那种具感光蛋白质的细胞会被活化。让我们用之前所提过的篮状细胞为例子--就是那种具有抑制作用丶精神分裂症者身上萎缩的细胞。如果我们能够将感光基因送到篮状细胞内,然后当我们用蓝光照射所有脑细胞时,只有篮状细胞会被驱动活化。把光线关闭后,篮状细胞则会恢复正常,不会产生不良的副作用。我们不仅可利用这技术去研究这些细胞在做什么,它们在大脑内如何跟别种细胞协调互动,而且也可以试着利用这技术去找到如何:让已经萎缩的细胞兴奋起来丶手舞足蹈。

      现在我想告诉你一两个有关于我们如何利用这项技术的故事,都是应用在科学,临床和临床前的试验。我们所面临的其中一个问题是:在脑中的什么信号会挑起被嘉奖的感觉?因为如果我们知道,就可以利用这种信号去驱动细胞学习。让大脑竭尽所能去得到奖励。正因为这些信号出差错,才导致如瘾癖性疾病。因此,如果我们能弄清楚这是哪些细胞,我们也许能找到新的标靶细胞,以设计出或筛选出适合的药物,去对抗这类疾病,或者也可以为有非常严重残疾的病患在标靶细胞植入电极。要做到这一点,我们设计出一个非常简单的模型,并得到菲儿瑞拉(Fiorella)公司的赞助。在这个小盒子的一边,如果动物跑到那儿,会被一道光照到,用来刺激各种不同对光敏感的脑部细胞。所以如果这些细胞可以产生被奖励的感觉,那动物会越做越乐意。事情就是这样。这只动物跑到盒子的右手边,然后用他的鼻子戳那地方。每次它这样做,蓝光就会闪动照耀它一次。他会一做再做,做上千百次。这是多巴胺神经元,在座的一些人可能已知道那是大脑的愉悦中枢之一。您现在已看到我们这简短的实验已可以鼓励学习行为。现在我们再进一步,不是只影响大脑的一点,我们可以设计一些仪器把这实验应用到整个大脑,由这一组组的光纤传送三度空间(立体)的光束每个光纤都只连结到自己独立的微型光源。然后我们可以尝试活体实验,试验一些目前为止只能在培养皿中的实验——像是对于整个大脑做全面高效率的筛选,了解到这某些脑波信号会导致哪些事情发生。或哪些可被应用到临床治疗上,来治疗脑部疾病。

      让我举一个例子来告诉你们,我们如何应用这技术。比如说癫痫这个例子,癫痫是因大脑某部份过度活跃。如果癫痫药物治疗的策略失败,那其他治疗选举方案之一是:切除一部份的大脑。但是这显然不可逆的,而且有可能有副作用。如果我们可以只关闭大脑不正常那部份一会儿,很短暂的时间,直到癫痫症状消失殆尽为止,并让大脑恢复到初始状态。有点像把一个将暴动的系统哄骗推回稳定的状态一样。这个动画只是试图解释我们利用光源来关闭催眠脑细胞的概念。当我们把光源射出,时间仅仅是足够终止癫痫发作。

      我想用一个故事来结束演讲,我们认为这技术具有临床应用的价值。我们知道失明有很多种原因。像是眼内的感光细胞消失,也就是在我们的眼球后面的光接受器不见了。我们的视网膜当然是一个复杂的结构。让我们放大它的结构图,仔细研究一下。照片中感光细胞在顶部,感光细胞接收到光线,然后一层一层转变成各种不同信号,直到到达视网膜的最后一层底部的细胞:神经节细胞,然后将信息转递给大脑,转换成视觉认知。有很多原因导致失明,如视网膜色素变性,或黄斑变性,感光细胞萎缩或者根本破坏殆尽。那我们怎么才能改善修复呢?没有明确证据指出药物可以治疗修复这些症状,因为药物很难停留在那儿(没特效药)。但是,光线仍然可以射入眼睛。光线仍然经由眼睛透入接触视网膜。所以如果我们能将单胞藻感光紫红质蛋白质或其他感光分子安装在其他健康的细胞上,把它们转换成一台台小相机。而且因为眼部有很多的这种细胞存在,理论上,它们可以成为高清晰度摄像机。

      我们要将这些对蓝光感光的蛋白质安装在眼球最后面的视网膜的其中一层细胞上面,并将其转换成一台照相机。就像将太阳能电池布满在这些神经元上,使它们对光敏感。让这些细胞将光能转换为电能。所以即使这只老鼠在此实验前几个星期就瞎了,只接受过一次病毒携带的感光分子的治疗。现在你可以看到,老鼠能避过墙找到有亮光的小平台,再一次的使用它的视觉讯息。为了显现出这实验的功力:这些动物游出迷宫的速度还跟没瞎的动物一样快。虽然这是临床前研究,但我相信这是个好预兆我们希望未来能成功应用到人体上。

       最后,我要指出的是我们正发展的一种新的商业模式,虽然这神经科学的技术是我们研发的,但我们愿意让世界各地的不同组织自由分享这技术,这样更多人可以深入研究并有机会造福治疗各种不同疾病。我们的希望是:经由了解大脑的电路系统,再借助精简化来修复和建构神经网络,让那些我先前提到的一些棘手的疑难杂症,这些在21世纪几乎无法治愈的疾病,从此被存封在历史印记中。

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